結(jié)核?。?/SPAN>TB）是由結(jié)核分枝桿菌引起的嚴重感染性疾病，是全球十大死因之一。近年來，隨著多重耐藥結(jié)核菌感染病例的增多，為結(jié)核病的防治工作帶來前所未有的嚴峻挑戰(zhàn)。因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點和設計新型抗結(jié)核藥物迫在眉睫。結(jié)核分枝桿菌甲硫氨酸tRNA合成酶（MtMetRs）作為細胞內(nèi)高度保守蛋白酶家族，參與到生物遺傳信息翻譯過程中，負責將氨基酸轉(zhuǎn)移到對應的tRNA上，是確保細胞內(nèi)遺傳信息忠實翻譯的酶，其參與了翻譯的起始和翻譯的延伸。因此，多年來MtMetRs一直是國際學術(shù)界和工業(yè)界關(guān)注的設計抗結(jié)核新藥的熱門靶點分子之一。然而，近二十年來，結(jié)核分枝桿菌甲硫氨酸tRNA合成酶（MtMetRs）的結(jié)構(gòu)始終空白，這與其重組蛋白制備和結(jié)晶困難有關(guān)。

崔勝課題組經(jīng)過長達4年的不懈努力，嘗試了不同重組質(zhì)粒進行重組蛋白表達篩選和晶體篩選。突破了MtMetRS重組蛋白制備和結(jié)晶難題。通過生化實驗首次闡明了MtMetRS的酶促動力學反應，成功解析了MtMetRS的無配體晶體結(jié)構(gòu)和結(jié)合中間產(chǎn)物Met-AMP的復合物晶體結(jié)構(gòu)（MtMetRS:Met-AMP）。通過結(jié)構(gòu)的分析比對，發(fā)現(xiàn)MtMetRS的無配體晶體結(jié)構(gòu)顯示前所未有的無活性狀態(tài)的構(gòu)象。因此推測MtMetRS采用誘導-契合（Induced Fit）的分子機制激活MtMetRS的活化狀態(tài)（圖）。該研究結(jié)果為基于結(jié)構(gòu)的理性設計抑制劑提供了精確模型和科學依據(jù)，也從結(jié)構(gòu)和生化層面解釋了結(jié)核分枝桿菌緩慢生長的原因。