目前，新冠肺炎（COVID-19）仍在全球肆虐，疫情防控形勢(shì)依然嚴(yán)峻。而擺在科學(xué)界面前的不確定問題仍有很多，跨物種傳播機(jī)制是其中重要一環(huán)。新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）屬于β冠狀病毒屬B亞型冠狀病毒，SARS-CoV-2基因組與SARS-CoV和bat SL-CoV RaTG13核苷酸序列的相似性分別為80%和96.2%。SARS-CoV-2與蝙蝠SL-CoVs 的高序列同源性提示SARS-CoV-2可能起源于蝙蝠。然而，蝙蝠病毒由蝙蝠向人類的跨種傳播是直接的，還是通過中間動(dòng)物宿主，仍有待確定。

錢朝暉課題組、金奇課題組和王健偉課題組合作在《Science Bulletin》雜志上在線發(fā)表題為“The Rhinolophus affinis bat ACE2 and multiple animal orthologs are functional receptors for bat coronavirus RaTG13 and SARS-CoV-2 ”的論文，該研究首次報(bào)道了蝙蝠中菊頭 ACE2 (RaACE2)可以作為新冠病毒和蝙蝠冠狀病毒RaTG13的入侵受體，但新冠病毒受體結(jié)合域(RBD)跟RaACE2的結(jié)合明顯弱于人ACE2 （hACE2）（圖1），暗示即使新冠病毒來自于RaTG13或者類似病毒，可能在人或未知?jiǎng)游锼拗髦幸堰m應(yīng)較長時(shí)間。

該研究進(jìn)一步從多個(gè)方面評(píng)估了另外來自9個(gè)目16種不同動(dòng)物的ACE2s作為RaTG13、SARS和SARS-CoV-2冠狀病毒受體的可能性，發(fā)現(xiàn)三種病毒都能利用松鼠，狐貍，果子貍，駱駝，大鼠，豬以及雪貂等7個(gè)ACE2入侵細(xì)胞（圖2），暗示這三種病毒可能具有較廣的宿主范圍。值得注意的是，RaTG13 S蛋白能利用小鼠而不是穿山甲的ACE2進(jìn)入細(xì)胞，而新冠病毒能利用穿山甲而不是小鼠ACE2入侵細(xì)胞（圖2），進(jìn)一步的突變研究發(fā)現(xiàn)，病毒S蛋白的第484和498位氨基酸在識(shí)別小鼠ACE2的時(shí)候至關(guān)重要（圖3）。另外，484位點(diǎn)的突變?cè)谧罱餍械挠鹿诓《咀儺愔曛幸泊嬖?，認(rèn)為相關(guān)突變包括N501Y可能增強(qiáng)了新冠病毒變異株的傳播力。最后，2個(gè)存在遺傳多態(tài)性差異的中華菊頭蝠ACE2對(duì)RaTG13和新冠入侵的敏感性不同。該研究對(duì)增加了解冠狀病毒入侵、宿主范圍以及病毒宿主共進(jìn)化的機(jī)制具有積極意義。

圖1.中菊頭蝙蝠ACE2（RaACE2）可以作為新冠病毒和RaTG13的入侵受體。A. 流式分析新冠病毒和RaTG13的受體結(jié)合區(qū)（RBD）結(jié)合293細(xì)胞瞬轉(zhuǎn)表達(dá)RaACE2和hACE2。 B. Panel A中新冠病毒RBD結(jié)合293/hACE2和293/RaACE2陽性細(xì)胞的MFI。C. 新冠病毒和RaTG13 S蛋白包裹的慢病毒感染不同細(xì)胞。

圖2 RaTG13、SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白假病毒感染表達(dá)不同ACE2的細(xì)胞。

A. RaTG13 S, B. SARS-CoV-2 S, C. SARS-CoV S, D. VSV-G

圖3 RaTG13 S和SARS-CoV-2 S突變蛋白包裝的假病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)293/mouse ACE2和293/pangolinACE2細(xì)胞。

A. RaTG13 S及突變體；B.新冠病毒S及突變體。mACE2：293/mouse ACE2細(xì)胞；pACE2：293/pangolinACE2細(xì)胞