新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）大流行已持續(xù)兩年多，截至2022年2月全球已有近六百萬人因感染SARS-CoV-2死亡。近期席卷全球的奧密克戎（Omicron）變異株史無前例地在其Spike刺突蛋白上出現(xiàn)32個(gè)突變，其中在受體結(jié)合區(qū)（RBD）就有高達(dá)15個(gè)突變位點(diǎn)，進(jìn)而產(chǎn)生免疫后突破感染，并導(dǎo)致絕大多數(shù)已上市中和抗體藥物失效。為提高疫情應(yīng)對(duì)能力，亟需研發(fā)能夠針對(duì)多種突變株的具有廣譜保護(hù)性的新一代中和抗體藥物。

在2020年于《Nature Communications》雜志發(fā)表新冠病毒中和納米抗體的基礎(chǔ)上，近日，我所楊威課題組和王健偉課題組聯(lián)合清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院丁強(qiáng)課題組，從構(gòu)建的第二代納米抗體庫中分離獲得多個(gè)具有交叉保護(hù)活性的納米中和抗體，對(duì)已發(fā)現(xiàn)的多種新冠病毒VOC變異株有很好的廣譜抑制作用。相關(guān)研究工作于2022年2月9日發(fā)表在Signal Transduction and Targeted Therapy，題為“An ultrapotent RBD-targeted biparatopic nanobody neutralizes broad SARS-CoV-2 variants”。

利用新搭建的第二代高容量全合成納米抗庫平臺(tái)，經(jīng)過優(yōu)化的篩選流程并結(jié)合創(chuàng)新性的設(shè)計(jì)策略，選擇能夠結(jié)合RBD的RBM表位及保守outer face表位的多價(jià)雙表位設(shè)計(jì)，篩選獲得對(duì)多種SARS-CoV-2突變株具有廣譜中和活性的納米抗體Nb1-Nb2。分別利用假病毒顆粒和反式互補(bǔ)病毒工具發(fā)現(xiàn)，Nb1-Nb2具有廣譜中和多種SARS-CoV-2變體的能力，包括Alpha、Beta、Gamma、Delta、Lambda、Kappa、Mu和Omicron。為了確定Nb1-Nb2對(duì)可能出現(xiàn)的新的突變的中和能力，文中通過深度突變掃描實(shí)驗(yàn)鑒定了RBD上Nbs的潛在結(jié)合表位，并證明雙表位Nb1-Nb2對(duì)60多個(gè)被測(cè)RBD氨基酸取代具有很強(qiáng)的逃避抗性。針對(duì)新的Omicron變異株，Nb1-Nb2-Fc保持了牢固的親和力和強(qiáng)大的中和活性。該研究發(fā)現(xiàn)的抗體具有較高的開發(fā)潛力與應(yīng)用價(jià)值。

該工作得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1-038）和國家自然科學(xué)基金（81871667、82002153）等項(xiàng)目的支持。楊威研究員、王健偉研究員和丁強(qiáng)助理教授為論文共同通訊作者，遲曉靜副研究員、研究生張心慧、潘勝男、于晏瓔和史玉金為論文共同第一作者。