SARS-CoV-2病毒感染導致了新冠相關疾?。–OVID-19）世界范圍的大流行，重癥COVID-19常伴隨大量的炎癥因子產(chǎn)生和嚴重的肺損傷。I型干擾素（IFN）系統(tǒng)在其中發(fā)揮重要作用，一方面對抗病毒免疫至關重要，另一方面也可能導致過度炎癥和免疫病理。

已有研究發(fā)現(xiàn)在重癥COVID-19患者肺部存在大量融合的肺泡細胞。此外，在SARS-CoV-2感染的動物肺部和細胞模型中，都觀察到細胞-細胞融合的現(xiàn)象。提示SARS-CoV-2誘導的細胞-細胞融合可能在病毒感染誘導的免疫應答中發(fā)揮作用，但其具體機制并不清楚。

作者首先利用表達SARS-CoV-2 Spike (S) 蛋白的供體細胞與A549-ACE2靶細胞共培養(yǎng)誘導細胞-細胞融合，模擬SARS-CoV-2 病毒感染誘導多胞體形成的過程。利用RNA測序技術分析融合細胞和非融合細胞的基因表達差異，并對上調(diào)的73/79個基因進行聚類分析發(fā)現(xiàn)，差異基因主要集中在抗病毒應答、干擾素應答、細胞因子應答通路，提示多核體細胞中天然免疫應答通路活化。在分析不同多核體細胞的基因表達差異時，發(fā)現(xiàn)HEK293T-ACE2形成的多核體細胞中IFN通路沒有活化。已有研究發(fā)現(xiàn)在HEK293T細胞中cGAS-STING通路缺失，推測是否cGAS-STING通路在多核體細胞產(chǎn)生IFN中發(fā)揮作用。通過基因敲除和過表達cGAS/STING，證實cGAS分子通過感知融合細胞中釋放的微核，產(chǎn)生2’ 3’-cGAMP激活STING，進而促進I型干擾素應答（如圖）。與VSV病毒感染相比，VSV-SARS-CoV-2-S病毒感染誘導細胞形成多核體，并產(chǎn)生核損傷，釋放微核，促使cGAS識別細胞質(zhì)中的微核，促進IFN產(chǎn)生。由于此類I型IFN應答是感染細胞中大量合成的S蛋白與相鄰細胞表面的ACE2受體結(jié)合誘發(fā)細胞-細胞融合，進而導致核損傷釋放的微核被cGAS識別導致的，發(fā)生于SARS-CoV-2感染晚期。不同于病毒感染早期，進入的病毒基因組RNA被TLR3, MDA5和RIG-I等模式識別受體識別所誘導產(chǎn)生的IFN，病毒感染晚期產(chǎn)生的IFN被認為加劇了炎癥反應和病理損傷。這也與Domizio（Nature, 2022）和Neufeldt（Commun Biol, 2022）分別在近期發(fā)表的兩篇研究結(jié)果一致，提示SARS-CoV-2感染導致細胞融合激活cGAS-STING是COVID-19中病理性I型IFN反應的主要驅(qū)動因素。該研究發(fā)現(xiàn)S蛋白誘導的細胞-細胞融合激活cGAS-STING通路促進I型IFN反應，推測其加重COVID19免疫病理，提示蛋白酶抑制劑、中和抗體和小分子藥物可能通過靶向抑制細胞融合在重癥保護中發(fā)揮作用。

該成果4月12日在《Science Signaling》雜志發(fā)表，題目為“SARS-CoV-2 spike protein–induced cell fusion activates the cGAS-STING pathway and the interferon response”，被選為當期雜志封面，并入選當期science雜志的“research highlight”。

我所博士后劉曉滿、碩士研究生魏亮為論文共同第一作者，郭斐研究員、加拿大麥吉爾大學梁臣教授和中國醫(yī)學科學院生物技術研究所岑山教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程等項目的支持。

圖. 表達S蛋白的融合細胞發(fā)生核損傷，并釋放微核被cGAS分子識別

（圖源：Liu XM, et al., Sic signaling, 2022）