多肽藥物恩夫韋肽 （T20）是目前美國FDA批準(zhǔn)上市的唯一病毒膜融合抑制劑，用于HIV感染的聯(lián)合治療，但由于其抗病毒活性較低，半衰期較短，且容易誘導(dǎo)耐藥，研發(fā)新型靶向HIV膜融合過程的藥物一直是國內(nèi)外熱點(diǎn)課題。何玉先課題組多年來致力于HIV融合蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究以及膜融合抑制劑的開發(fā)，其中“利普韋肽”（LP-80）已完成藥學(xué)、安全毒理和體內(nèi)外藥效等臨床前研究內(nèi)容，并于近期提交臨床試驗(yàn)申請。本論文利用猴艾滋病病毒SIV感染的恒河猴模型對先導(dǎo)化合物L(fēng)P-52在體內(nèi)的治療效果及耐藥機(jī)制進(jìn)行了探討，結(jié)果表明低劑量LP-52單藥治療可以迅速將恒河猴血漿病毒載量降低至檢測限以下水平。進(jìn)一步利用出現(xiàn)病毒反彈的猴子標(biāo)本，深入研究了LP-52在體內(nèi)誘導(dǎo)耐藥的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn) SIV包膜蛋白V562A,V562M和E657G的突變可以介導(dǎo)對LP-52的高度耐藥，并且對T20和LP-80等存在交叉耐藥現(xiàn)象。該研究的科學(xué)意義總結(jié)為三個(gè)方面：（1）驗(yàn)證了了LP-52對SIV亦有強(qiáng)效的抗病毒效果；（2）發(fā)現(xiàn)基于脂肽的新型抑制劑與T20具有相同的耐藥途徑；（3）首次揭示SIV和HIV-1對病毒膜融合抑制劑具有類似的耐藥機(jī)制。