腸道病毒71型是引起重癥手足口病的主要病原體，可導致嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，但其致病機制仍不清楚。王健偉課題組前期報道了EV71感染能夠激活NLRP3炎性小體，病毒編碼的3C和2A反過來抑制NLRP3炎性小體的激活（Cell Rep，2015），同時其編碼的3C蛋白可以切割GSDMD，破壞其誘導細胞焦亡的N端片段（J Virol，2017）。但研究發(fā)現(xiàn)在EV71感染的多個靶細胞中仍存在細胞焦亡的特征，檢測發(fā)現(xiàn)EV71感染誘導GSDME的切割，提示GSDME可能在EV71的致病中起著重要作用。

近年來研究表明GSDME介導的細胞凋亡至細胞焦亡的轉(zhuǎn)換在化療藥物引起的正常組織的損傷、免疫力下降中起著重要作用，但在病毒誘導的疾病中的作用少有報道。本研究發(fā)現(xiàn)EV71感染HeLa、RD和SK-N-SH等細胞具有明顯的焦亡特征：細胞膜腫脹、破裂和吐泡。隨著病毒感染時間的延長GSDME的表達水平逐漸降低，并出現(xiàn)GSDME的切割條帶，而將GSDME的caspase-3切割位點突變后則不能被病毒切割，caspase-3敲除細胞中也檢測不到GSDME的切割，說明EV71誘導的GSDME的切割依賴于caspase-3的激活，而非病毒蛋白酶2A和3C。最后，EV71感染野生型和Gsdme基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Gsdme基因敲除小鼠生存率高于野生型小鼠，提示GSDME介導的細胞焦亡在EV71感染致病中發(fā)揮重要作用，為進一步闡明EV71的致病機制提供了新的理論依據(jù)。

我所碩士研究生董思文和史玉金為本文共同第一作者，王健偉教授和雷曉波研究員為通訊作者。該項研究工作得到國家自然科學基金、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程、國家科技重大專項和院校基本科研業(yè)務費等項目的資助。