SARS-CoV-2病毒感染導(dǎo)致了新冠相關(guān)疾?。–OVID-19）世界范圍的大流行，重癥COVID-19常伴隨大量的炎癥因子產(chǎn)生和嚴(yán)重的肺損傷。I型干擾素（IFN）系統(tǒng)在其中發(fā)揮重要作用，一方面對(duì)抗病毒免疫至關(guān)重要，另一方面也可能導(dǎo)致過度炎癥和免疫病理。

已有研究發(fā)現(xiàn)在重癥COVID-19患者肺部存在大量融合的肺泡細(xì)胞。此外，在SARS-CoV-2感染的動(dòng)物肺部和細(xì)胞模型中，都觀察到細(xì)胞-細(xì)胞融合的現(xiàn)象。提示SARS-CoV-2誘導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合可能在病毒感染誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用，但其具體機(jī)制并不清楚。

作者首先利用表達(dá)SARS-CoV-2 Spike (S) 蛋白的供體細(xì)胞與A549-ACE2靶細(xì)胞共培養(yǎng)誘導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞融合，模擬SARS-CoV-2 病毒感染誘導(dǎo)多胞體形成的過程。利用RNA測(cè)序技術(shù)分析融合細(xì)胞和非融合細(xì)胞的基因表達(dá)差異，并對(duì)上調(diào)的73/79個(gè)基因進(jìn)行聚類分析發(fā)現(xiàn)，差異基因主要集中在抗病毒應(yīng)答、干擾素應(yīng)答、細(xì)胞因子應(yīng)答通路，提示多核體細(xì)胞中天然免疫應(yīng)答通路活化。在分析不同多核體細(xì)胞的基因表達(dá)差異時(shí)，發(fā)現(xiàn)HEK293T-ACE2形成的多核體細(xì)胞中IFN通路沒有活化。已有研究發(fā)現(xiàn)在HEK293T細(xì)胞中cGAS-STING通路缺失，推測(cè)是否cGAS-STING通路在多核體細(xì)胞產(chǎn)生IFN中發(fā)揮作用。通過基因敲除和過表達(dá)cGAS/STING，證實(shí)cGAS分子通過感知融合細(xì)胞中釋放的微核，產(chǎn)生2’ 3’-cGAMP激活STING，進(jìn)而促進(jìn)I型干擾素應(yīng)答（如圖）。與VSV病毒感染相比，VSV-SARS-CoV-2-S病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞形成多核體，并產(chǎn)生核損傷，釋放微核，促使cGAS識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中的微核，促進(jìn)IFN產(chǎn)生。由于此類I型IFN應(yīng)答是感染細(xì)胞中大量合成的S蛋白與相鄰細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合誘發(fā)細(xì)胞-細(xì)胞融合，進(jìn)而導(dǎo)致核損傷釋放的微核被cGAS識(shí)別導(dǎo)致的，發(fā)生于SARS-CoV-2感染晚期。不同于病毒感染早期，進(jìn)入的病毒基因組RNA被TLR3, MDA5和RIG-I等模式識(shí)別受體識(shí)別所誘導(dǎo)產(chǎn)生的IFN，病毒感染晚期產(chǎn)生的IFN被認(rèn)為加劇了炎癥反應(yīng)和病理損傷。這也與Domizio（Nature, 2022）和Neufeldt（Commun Biol, 2022）分別在近期發(fā)表的兩篇研究結(jié)果一致，提示SARS-CoV-2感染導(dǎo)致細(xì)胞融合激活cGAS-STING是COVID-19中病理性I型IFN反應(yīng)的主要驅(qū)動(dòng)因素。該研究發(fā)現(xiàn)S蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞-細(xì)胞融合激活cGAS-STING通路促進(jìn)I型IFN反應(yīng)，推測(cè)其加重COVID19免疫病理，提示蛋白酶抑制劑、中和抗體和小分子藥物可能通過靶向抑制細(xì)胞融合在重癥保護(hù)中發(fā)揮作用。

該成果4月12日在《Science Signaling》雜志發(fā)表，題目為“SARS-CoV-2 spike protein–induced cell fusion activates the cGAS-STING pathway and the interferon response”，被選為當(dāng)期雜志封面，并入選當(dāng)期science雜志的“research highlight”。

我所博士后劉曉滿、碩士研究生魏亮為論文共同第一作者，郭斐研究員、加拿大麥吉爾大學(xué)梁臣教授和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物技術(shù)研究所岑山教授為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的支持。

圖. 表達(dá)S蛋白的融合細(xì)胞發(fā)生核損傷，并釋放微核被cGAS分子識(shí)別

（圖源：Liu XM, et al., Sic signaling, 2022）