綜合新聞
秦博、侯彭姣等在《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志在線發(fā)表有關(guān)新冠病毒主蛋白酶為靶點(diǎn)的共價(jià)抑制劑并揭示其抑制機(jī)制
2020年初，突如其來(lái)的新冠疫情讓全球陷入了恐慌，對(duì)全球經(jīng)濟(jì)和公共衛(wèi)生帶來(lái)前所未有的挑戰(zhàn)。由于所有的RNA病毒嚴(yán)重依賴其自身編碼的蛋白酶，通過將其翻譯的病毒前體蛋白切割成具有生物學(xué)活性的蛋白進(jìn)而發(fā)揮作用。因此，該類酶是藥物研發(fā)的首選靶點(diǎn)。 2022年6月10日，主管技師秦博和在讀博士研究生侯彭姣等在《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志發(fā)表了題為“Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease”的研究論文。該研究基于EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro的相似折疊方式和包含半胱氨酸類酶活性催化中心的共性特點(diǎn)，在中英兩方前期研究的基礎(chǔ)上，篩選并驗(yàn)證獲得了可以同時(shí)靶向 EV71 3Cpro 和 SARS-CoV-2 Mpro 兩種蛋白酶的丙烯酰胺片段，它們通過與蛋白酶活性中心的催化半胱氨酸相互作用，形成共價(jià)鍵從而抑制蛋白酶的活性，更有價(jià)值的是，通過分析SARS-CoV-2 Mpro 和所有抑制劑復(fù)合物在溶液中的聚集形態(tài)發(fā)現(xiàn)，化合物5可以通過破壞SARS-CoV-2 Mpro 的活性二聚體構(gòu)型而發(fā)揮其抑制作用。為了進(jìn)一步揭示所有化合物的抑制機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)分別解析了化合物2和5與SARS-CoV-2 Mpro復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，該研究有助于進(jìn)一步基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行片段優(yōu)化，并獲得抑制效果更好的針對(duì)SARS-CoV-2 Mpro 靶點(diǎn)的全新共價(jià)類藥物，這區(qū)別于目前已經(jīng)上市的針對(duì)同類藥物靶點(diǎn)的非共價(jià)類藥物，從而助力于抑制新冠病毒的新藥研發(fā)。 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所崔勝研究員和Imperial College London Pro. Mann為本文通訊作者；崔勝研究團(tuán)隊(duì)主管技師秦博，Imperial College London的Dr. Craven和崔勝研究團(tuán)隊(duì)在讀博士研究生侯彭姣為本文的共同第一作者。本研究得到了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新工程，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)等項(xiàng)目的資助。 圖. 化合物5通過改變SARS-CoV-2 Mpro 的聚集狀態(tài)而發(fā)揮抑制作用 