結(jié)核仍是威脅人類健康的重要傳染病。耐多藥結(jié)核的出現(xiàn)和流行給結(jié)核病治療和防控帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。異煙肼（INH，isoniazid）不僅是臨床治療結(jié)核病的一線藥物，而且是用于結(jié)核潛伏感染預(yù)防性治療的主要藥物。然而，臨床的不當(dāng)用藥和治療不完全以及耐藥菌株的傳播等導(dǎo)致異煙肼耐藥菌的情況比較嚴(yán)重。異煙肼耐藥機(jī)制復(fù)雜，目前已知結(jié)核分枝桿菌基因組中包含的耐藥關(guān)聯(lián)基因超過(guò)20個(gè)，但是主要的耐藥基因突變主要集中在katG315突變等少數(shù)幾個(gè)高頻突變基因型。而其它基因中與耐藥形成關(guān)聯(lián)的突變位點(diǎn)并不十分明確，因此目前用于異煙肼耐藥臨床分子檢測(cè)方法的率覆蓋率并不理想。金奇課題組張笑冰、劉立國(guó)等應(yīng)用高通量全基因組測(cè)序平臺(tái)結(jié)合定量藥敏檢測(cè)方法，對(duì)結(jié)核INH耐藥相關(guān)基因突變與耐藥程度相關(guān)性進(jìn)行了分析。通過(guò)近年來(lái)在全國(guó)耐藥結(jié)核調(diào)查中收集的來(lái)自30個(gè)省市自治區(qū)、72個(gè)代表區(qū)域分離的188株耐多藥（MDR-TB，同時(shí)耐一線抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平）菌株和INH單耐藥菌株所有已知異煙肼耐藥關(guān)聯(lián)基因序列分析，發(fā)現(xiàn)96.8％的異煙肼耐藥株存在18個(gè)基因及表達(dá)調(diào)控區(qū)的突變。同時(shí)，耐藥基因突變分化度高，檢測(cè)出的菌株基因突變組合多達(dá)102種。本研究不僅對(duì)高頻熱點(diǎn)耐藥基因katG315發(fā)生情況進(jìn)行檢測(cè)，并首次報(bào)道了多個(gè)katG非熱點(diǎn)突變。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)katG非熱點(diǎn)突變與inhA或\和ahpC-oxyR突變組合與耐藥程度增加存在相關(guān)性。而多基因聯(lián)合突變與結(jié)核治療失敗與復(fù)發(fā)也存在關(guān)聯(lián)。以上發(fā)現(xiàn)拓展了對(duì)INH耐藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)，新發(fā)現(xiàn)的耐藥基因型也為利用分子方法提高臨床耐藥菌株檢測(cè)提供了參考。