Schlafen (slfn)蛋白家族是哺乳動(dòng)物體內(nèi)受干擾素誘導(dǎo)表達(dá)的一類(lèi)限制因子，在細(xì)胞免疫、分化以及抗病毒等多種生物活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。其中slfn11是該家族中最受關(guān)注的成員，不僅是腫瘤治療領(lǐng)域中一個(gè)顯著的生物標(biāo)記，近年來(lái)多項(xiàng)研究報(bào)道也發(fā)現(xiàn)，該蛋白能夠利用宿主與病毒蛋白表達(dá)密碼子偏好性不同的規(guī)律，抑制HIV-1等逆轉(zhuǎn)錄病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，然而該現(xiàn)象的具體分子機(jī)制仍不清楚。

2023年6月9日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所崔勝團(tuán)隊(duì)在Nucleic Acids Research在線發(fā)表了題為“Structural and biochemical characterization of Schlafen11 N-terminal domain”的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)首次解析了slfn11蛋白N端結(jié)構(gòu)域(slfn11-N)的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（2.69Å），該結(jié)構(gòu)與目前已知的其它slfn蛋白高度類(lèi)似。同時(shí)發(fā)現(xiàn)slfn11-N 呈現(xiàn)獨(dú)特的生化酶學(xué)特性，具有降解rRNA、I型與II型tRNA的RNase活性，但是更傾向于降解II型tRNA。而對(duì)于II型tRNA底物中對(duì)應(yīng)不同密碼子的tRNA-Ser或tRNA-Leu, slfn11-N也表現(xiàn)出不同的酶解效率，進(jìn)一步驗(yàn)證了slfn11依賴密碼子偏好性不同，優(yōu)先抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白等低CAI值蛋白表達(dá)的功能。通過(guò)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)也再次驗(yàn)證slfn11能夠在胞內(nèi)抑制HIV-1 Gag與P24蛋白的表達(dá)。該研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，slfn11-N活性受其結(jié)構(gòu)表面一系列關(guān)鍵位置的帶電氨基酸及其鄰近位點(diǎn)控制，這些關(guān)鍵氨基酸的不同組合，直接影響slfn11的酶活功能，利用這些規(guī)律甚至可以預(yù)測(cè)整個(gè)slfn家族其它蛋白的酶學(xué)活性。本研究的結(jié)果闡釋了slfn11抑制HIV-1 Gag等低CAI值蛋白表達(dá)的分子機(jī)制，為抗HIV-1和抗腫瘤新型蛋白藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。

圖. Sus scrofa SLFN11-NTD 降解核酸底物機(jī)制示意圖

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所崔勝研究員為本文通訊作者。崔勝課題組已畢業(yè)博士生候彭姣，助理研究員郝煒為本文共同第一作者。該研究得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新工程(2021-I2M-1-037)，中央高?；究蒲许?xiàng)目(3332021092)等項(xiàng)目的資助。